中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院 楊喆

　　1、什么是神經(jīng)纖維瘤病？

　　神經(jīng)纖維瘤病常常被稱為神經(jīng)纖維瘤，其實(shí)應(yīng)該叫神經(jīng)纖維瘤病，是一種常染色體顯性遺傳病，由于基因缺陷使得神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常導(dǎo)致的一類多系統(tǒng)損害疾病，以生長(zhǎng)在神經(jīng)系統(tǒng)的良性腫瘤為主要表現(xiàn)。其發(fā)病率約1/3000，每3000個(gè)出生嬰兒中約有1個(gè)患兒，無(wú)明顯男女差異，有家族聚集和遺傳傾向。保守估計(jì)目前我國(guó)神經(jīng)纖維瘤病患者80-100萬(wàn)，每年新增4000-5000例。

　　2、神經(jīng)纖維瘤病有幾種類型？怎么判斷我（我的孩子）屬于哪一型？

　　神經(jīng)纖維瘤病根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因缺陷定位常常分為三個(gè)亞型：神經(jīng)纖維瘤病一型（NF1）、二型（NF2）和三型神經(jīng)纖維瘤——神經(jīng)鞘瘤（Schwannomatosis）。其中NF1更常見(jiàn)，外顯率高。NF1基因位于17號(hào)染色體，17q11.2出現(xiàn)基因異常。編碼神經(jīng)纖維素（Neurofibromin），一種進(jìn)化上高度保守的Ras -GTP酶活性蛋白（Ras-GTPase-activating protein, Ras-GAP），對(duì)Ras信號(hào)通路發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。NF1典型的癥狀有皮膚咖啡牛奶斑、外周神經(jīng)多發(fā)的鞘瘤、腋窩或腹股溝雀斑樣色素沉著、虹膜Lisch結(jié)節(jié)、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤等，往往隨年齡增長(zhǎng)而逐漸出現(xiàn)。此外還可能出現(xiàn)脊柱側(cè)彎、先天性心臟病、癲癇、認(rèn)知力受損等涉及多個(gè)系統(tǒng)的并發(fā)癥。NF2是另外一種常染色體顯性遺傳性斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病，基因位于22號(hào)染色體，22q12.2，病變主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。典型影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤、多發(fā)性腦膜瘤和脊髓室管膜瘤。三型神經(jīng)纖維瘤暨神經(jīng)鞘瘤，相對(duì)前兩型發(fā)病率低，是22號(hào)染色體，22q11.23基因異常。

　　3、神經(jīng)纖維瘤病診斷后應(yīng)該去哪個(gè)科室就診？

　　神經(jīng)纖維瘤病涉及多個(gè)系統(tǒng)和器官，如果診斷為NF2，應(yīng)去神經(jīng)外科就診。如果判斷為NF1，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，應(yīng)該到整形外科、皮膚科、眼科、神經(jīng)內(nèi)科等相關(guān)癥狀的科室就診。神經(jīng)纖維瘤病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，對(duì)皮膚、神經(jīng)、骨骼、眼部等等引起各種癥狀輕重不同，容易誤診、漏診，需要多學(xué)科合作。面頸部等身體外露部位的咖啡牛奶斑、影響外觀和功能的面頸部或者肢體多發(fā)神經(jīng)纖維瘤、或者遮擋眼睛、口鼻的巨大神經(jīng)纖維瘤、影響功能和外觀的頭面部、軀干部、四肢的巨大神經(jīng)纖維瘤，需要手術(shù)治療的都可到整形外科就診。

　　4、一型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）有什么癥狀和臨床表現(xiàn)？

　　美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所制訂的NF1臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：

　　以下7條符合任意2條或以上即可診斷為NF1：

　　直徑超過(guò)5mm（兒童）或15mm（成人）、數(shù)目不少于6個(gè)的咖啡牛奶斑

　　至少2個(gè)任何亞型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤

　　腋窩或腹股溝雀斑樣斑點(diǎn)

　　視神經(jīng)膠質(zhì)瘤

　　至少2個(gè)虹膜Lisch結(jié)節(jié)

　　骨發(fā)育不良，如脛骨、蝶骨發(fā)育不良等

　　一級(jí)親屬被確診為NF1

　　5、神經(jīng)纖維瘤病傳染嗎？會(huì)不會(huì)遺傳？既然是腫瘤，會(huì)不會(huì)惡變？

　　神經(jīng)纖維瘤病屬于常染色體顯性遺傳病，有遺傳傾向，遺傳幾率比較高，約50%，嚴(yán)重患者應(yīng)考慮絕育。本病不具有傳染性。神經(jīng)纖維瘤病為良性腫瘤，惡變幾率不高，1-5%，需要定期觀察，自我監(jiān)測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)瘤體迅速增大，疼痛加劇，則需要考慮惡變的可能，需要及時(shí)就診。

　　6、神經(jīng)纖維瘤病有什么早期癥狀？如何發(fā)現(xiàn)？什么時(shí)候需要到醫(yī)院治療？

　　神經(jīng)纖維瘤病有家族聚集性，有遺傳傾向，很多患者出生時(shí)候就有多發(fā)小瘤體或者較大范圍咖啡牛奶斑。散發(fā)病例會(huì)在體表觸及到可以活動(dòng)、邊界比較清晰的瘤體，多位于皮下和軟組織內(nèi)，無(wú)疼痛感，生長(zhǎng)在外露部位影響美觀，但多數(shù)不影響功能；若腫物較大或生長(zhǎng)部位特殊，可引起局部壓迫癥狀，有些用力觸摸時(shí)可有局部疼痛或神經(jīng)刺激樣疼痛，瘤體較大時(shí)有感覺(jué)或活動(dòng)障礙。較大的外露部位的牛奶咖啡斑影響美觀和患者自信心。出現(xiàn)上述情況都可以到整形外科尋求治療。

　　7、神經(jīng)纖維瘤病該如何治療？手術(shù)治療目的是什么？

　　目前來(lái)說(shuō)，神經(jīng)纖維瘤病最有效治療方法還是手術(shù)治療。但手術(shù)治療難度高，風(fēng)險(xiǎn)很大，且手術(shù)后仍然容易復(fù)發(fā)。NF2引起相應(yīng)癥狀需要神經(jīng)外科手術(shù)切除。NF1引起外觀或者功能障礙，影響患者心理健康和社會(huì)適應(yīng)性時(shí)需要考慮整形外科手術(shù)治療。對(duì)于多發(fā)散在小瘤體，手術(shù)治療目的是外露部位的美觀和局部功能障礙的解除；對(duì)于咖啡牛奶斑可以考慮嘗試激光治療，有些可以獲得較好效果，激光治療無(wú)效的可以考慮整形外科皮膚軟組織擴(kuò)張器手術(shù)治療；對(duì)于巨大神經(jīng)纖維瘤手術(shù)治療目的是盡可能縮小瘤體，解除瘤體對(duì)重要組織器官的壓迫，緩解癥狀，改善外觀和功能障礙，使患者恢復(fù)自信和社會(huì)適應(yīng)性。2020年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)MEK抑制劑Koselugo（Selumetinib）上市，治療2歲及2歲以上的NF1兒童患者，是首款獲批的神經(jīng)纖維瘤病治療藥物，國(guó)外報(bào)道長(zhǎng)期服用可以縮小瘤體，控制臨床癥狀，國(guó)內(nèi)還未有相關(guān)藥物試驗(yàn)的報(bào)道。